盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時(shí)，一些批次的藥品被召回，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì)。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險(xiǎn)的藥品。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險(xiǎn)，類(lèi)似于化學(xué)合成API。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯(lián)盟技術(shù)支持團(tuán)隊(duì)：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶。河北NDSRIs雜質(zhì)研究院

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。湖南亞硝胺雜質(zhì)控制策略研究院以國(guó)際化為目標(biāo)，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系。

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過(guò)程中使用的采購(gòu)材料是否回收。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過(guò)程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來(lái)源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過(guò)凈化的水來(lái)去除不可接受的雜質(zhì)。

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性，根據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請(qǐng)人必須在使用前測(cè)試所有進(jìn)口成分的是性樣品，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API。為了符合《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)對(duì)每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測(cè)日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢(shì)，可能導(dǎo)致含量超過(guò)AI限值，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測(cè)試。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS認(rèn)可、CMA資質(zhì)。

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測(cè)到。亞硝胺化合物對(duì)多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性，國(guó)際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類(lèi)致ai物。在ICH M7（R2）《評(píng)估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中，它們被稱(chēng)為關(guān)注化合物隊(duì)列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類(lèi)ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院到位經(jīng)費(fèi)7400余萬(wàn)元，合作建立院企實(shí)驗(yàn)室7家。海南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院培育了則正醫(yī)藥、五源本草、立博美華等42家醫(yī)藥企業(yè)。河北NDSRIs雜質(zhì)研究院

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱(chēng)為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來(lái)源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí)，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。河北NDSRIs雜質(zhì)研究院