歐洲藥品管理局和加拿大衛生部已經認識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛生部的“藥品中亞硝胺雜質指南”（2024年3月）。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內，則應在放行和穩定性規范中建立亞硝胺控制。對于已批準的藥品，該信息應在30天內作為補充提交。如果確認性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應對配方、制造工藝或包裝進行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內。山東大學淄博生物醫藥研究院可為醫藥企業和相關健康產業提供從研發到產業化的完整技術服務。甘肅藥品中亞硝胺雜質研究院

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會明顯抑制藥品中NDSRI雜質的形成。將藥品配方中的微環境調節至中性或堿性pH值。NDSRI雜質的形成通常發生在酸性條件下；在中性或堿性環境中，這些反應的動力學明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設計可以將微環境調節到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵制造商和申請人考慮其他創新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達到可接受的水平。每個制造商或申請人都應該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。寧夏人用藥中亞硝胺雜質研究單位山東大學淄博生物醫藥研究院每年為超500家醫藥企業提供專業技術服務(淄博醫藥企業實現全覆蓋)。

用于計算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標簽中說明的MDD。如果無法使用本節所述的方法確定AI限值，FDA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對應于單個亞硝胺雜質的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議，當發現一種以上的亞硝胺時，亞硝胺的總限量不應超過藥品中毒性較強亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認識到，如果個別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強亞硝胺限值上可能不切實際，另一種方法可能是合適的。當藥品中存在多種亞硝胺雜質（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時，可以使用另一種靈活的AI限值方法來制定規范。

當存在亞硝胺雜質的風險時，進行確認性測試。由于亞硝胺的理化性質（低分子量、一些揮發性和高毒性），亞硝胺分析測試方法需要具有特異性、出色的色譜分離和高度靈敏的檢測能力。向美國食品藥品監督管理局報告為防止或減少原料藥和藥品中的亞硝胺雜質而實施的變更。這包括根據《美國聯邦法規》第21篇第314.420（c）條提交任何藥品主文件（DMF）修正案，以及根據《美國法典》第21章第314.70、314.97和601.12條的要求對已批準的申請進行更改，以及根據第21章《美國聯邦法》第314.60和314.96條對未決申請進行更改。研究院圍繞“分析檢測—研究開發—中試優化—臨床研究—報審注冊—OEM”的藥物創新技術研發與服務鏈。

亞硝胺雜質及其形成的根本原因，亞硝胺雜質：亞硝胺這一術語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學結構的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛生組織ai癥國際研究機構列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。山東大學淄博生物醫藥研究院中心價值觀：客戶至上，員工為本，創新敬業，誠信共贏。甘肅人用藥中亞硝胺雜質研究

山東大學淄博生物醫藥研究院依托山東省藥學科學院化學藥物研究所等科研院所資源優勢。甘肅藥品中亞硝胺雜質研究院

盡管進行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續步驟中，并與胺反應產生亞硝胺雜質。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產生亞硝胺雜質的風險?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔?、叔胺和季胺的來源，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應形成亞硝胺。甘肅藥品中亞硝胺雜質研究院